AKTIFITAS NEKROINFLAMASI DAN STATUS FIBROSIS PADA PENDERITA HEPATITIS B KRONIK DENGAN KADAR ALT NORMAL ATAU SEDIKIT MENINGKAT

(Laporan Pendahuluan)

Haris Widita(1), Soewignjo Soemohardjo(2), Kusumowardoyo(3),

Stephanus Gunawan(2), dan Wenny Astuti Achwan(1)

(1) Bagian Ilmu Penyakit Dalam RSU Mataram

(2) Unit Riset Biomedik RSU Mataram

(3) Bagian Patologi Anatomi FK Unair

PENDAHULUAN

Tujuan utama pemberian obat antiviral untuk penderita Hepatitis B Kronik adalah mencegah terjadinya sirosis hati dan hepatoma.(1,2) Sampai saat ini kebanyakan ahli berpendapat bahwa obat-obat antiviral tidak diberikan kepada penderita infeksi Hepatitis B kronik dengan ALT normal atau sedikit meningkat walaupun HBeAg positif. Suatu hal yang perlu diketahui adalah adanya sebagian penderita infeksi Hepatitis B Kronik dengan HBeAg positif dan kadar ALT normal yang menunjukkan aktifitas nekroinflamatorik dan terjadinya fibrosis yang signifikan, yang menunjukkan adanya kemungkinan untuk mengalami progresi menjadi sirosis. Penderita-penderita semacam ini perlu mendapat obat-obat untuk menekan replikasi Virus Hepatitis B untuk mencegah sirosis.(3) Di Indonesia cara penularan infeksi Hepatitis B terpenting adalah cara penularan vertikal (perinatal) dan penularan horizontal pada masa bayi dan anak-anak. Sebagai akibatnya banyak penderita infeksi Hepatitis B yang berada pada fase imunotoleran dengan HBeAg positif dan ALT normal.(4) Penelitian ini secara umum bertujuan untuk mengetahui gambaran histopatologik penderita-penderita Hepatitis B Kronik dengan kadar ALT normal atau yang sedikit meningkat serta untuk mengetahui tingkat nekroinflamasi dan fibrosis pada penderita-penderita tersebut.

BAHAN DAN CARA

Populasi penelitian adalah semua penderita Hepatitis B Kronik dengan ALT normal atau < 2x harga normal tertinggi. Penderita yang dijadikan sample adalah penderita yang diketahui HBsAg positif lebih dari 6 bulan. Penderita diperiksa HBsAg dan HBeAg selain pemeriksaan tes fungsi hati yang lazim dilakukan. Semua penderita dilakukan pemeriksaan USG dan bila didapatkan tanda-tanda kronisitas pada USG misalnya tepi hati yang tumpul, penebalan kapsul hati, permukaaan hati yang tidak licin lagi dan “echopattern” yang meningkat dan heterogen dilakukan biopsi hati bila penderita bersedia. Biopsi hati dilakukan dengan menggunakan jarum biopsi Hepafix (Braun Melsungen AG, Jerman). Jaringan hati diperiksa oleh seorang ahli patologi senior yang berpengalaman dalam pemeriksaan biopsi hati (K). Analisis histopatologik dilakukan menggunakan sistem klasifikasi METAVIR yang membagi derajat nekroinflamasi menjadi 4 (Grade 0 : tidak ada aktifitas, 1: aktifitas ringan , 2: aktifitas sedang, 3: aktifitas parah) dan derajat fibrosis menjadi 5 (stage 0 : Tidak ada fibrosis, 1 : fibrosis khusus di daerah porta tanpa pembentukan septa , 2 : fibrosis di daerah porta dengan beberapa septa, 3 : fibrosis porta dengan banyak pembentukan septa, 4: sirosis).(5) Dalam penelitian ini aktifitas nekroinflamasi dan fibrosis dianggap signifikan bila mencapai grade 2 dan stage 2.

HASIL

Selama satu tahun telah dilakukan biopsi hati pada 27 orang penderita yang terdiri dari 5 orang wanita dan 22 orang pria yang berumur antara 2-53 tahun. Rincian diagnosa penderita-penderita tersebut adalah :

19 orang menderita Hepatitis B Kronik, 1 orang Hepatitis B Akut, 2 orang menderita Hepatitis C Kronik, 1 orang menderita infeksi gabungan Hepatitis B dan C Kronik, 1 orang menderita obstructive jaundice, 1 orang menderita penyakit hati alkohol, dan 2 orang menderita Fatty Liver.

Tabel 1

Hasil Diagnosa Akhir penderita yang dilakukan Biopsi Hati

dari Januari 2005 – Januari 2006

Tabel 1

Tabel 1

Dari 19 orang penderita Hepatitis B Kronik, kenaikan kadar ALT dan AST di atas 2x harga normal tertinggi didapatkan pada 5 orang penderita dan dengan demikian hanya 14 orang penderita Hepatitis B Kronik dengan ALT dan AST normal atau sedikit meningkat ( < 2x harga normal). Dari 14 orang Hepatitis B Kronik dengan ALT dan AST normal didapatkan 6 orang (42,85%) yang menunjukkan derajat nekroinflamatorik sedang (moderate), sedangkan pada 8 orang didapatkan nekroinflamasi maupun fibrosis ringan. Dengan demikian sedikitnya 40% dari penderita Hepatitis B Kronik dengan ALT dan AST normal atau sedikit meningkat menunjukkan nekroinflamasi yang cukup signifikan, dan perlu mendapat terapi untuk menekan nekroinflamasi tersebut.

Tabel 2

Profil penderita Hepatitis B Kronik dengan ALT < 2x harga normal tertinggi dengan derajat nekroinflamasi sedang (grade 2) atau lebih dengan sistem klasifikasi METAVIR

Tabel 2

Tabel 2

Sebagai perbandingan berikut ini adalah tabel tentang profil penderita Hepatitis B Kronik dengan ALT > 2x harga normal.

Tabel 3

Profil penderita Hepatitis B Kronik dengan ALT > 2x harga normal tertinggi

Tabel 3

Tabel 3

DISKUSI

Para ahli sependapat bahwa pada Hepatitis B Kronik dengan HBeAg positif, obat-obatan antiviral hanya diberikan pada kasus-kasus dengan kadar ALT yang meningkat ( > 2x harga normal tertinggi). Adanya patokan ini menyebabkan banyak dokter yang enggan melakukan biopsi hati pada kasus-kasus Hepatitis B Kronik. Mereka hanya berpatokan bila kadar ALT < 2x harga normal tertinggi tidak diberikan obat antiviral, sedang bila ALT > 2x harga normal tertinggi dapat diberikan obat-obat antiviral.

Hal diatas bisa dimengerti karena untuk menentukan respon virologik terhadap terapi antiviral kadar ALT sebelum terapi merupakan predictor yang paling baik untuk meramalkan respon terhadap Interferon alfa dan Lamivudin. Kurang dari 10% penderita dengan kadar ALT normal sebelum terapi yang akan menunjukkan serokonversi HBeAg. Dalam terapi Lamivudin serokonversi HBeAg pada penderita dengan ALT normal hanya 5% dalam tahun pertama. Tetapi secara umum tujuan pengobatan Hepatitis B Kronik adalah untuk mencegah sirosis dan hepatoma dengan cara menghilangkan viremia. Respon virologik bukanlah satu-satunya respon yang dikehendaki. Respon lain yang penting adalah respon histologik berupa turunnya derajat keradangan dan fibrosis. Untuk menilai respon histologik ini perlu dilakukan biopsi hati sebelum dimulai terapi antiviral. Walaupun ALT merupakan parameter yang baik untuk meramalkan respon virologik tetapi kadar ALT tidak selalu sejajar dengan gambaran histologik. Tidak jarang ditemukan pasien dengan kadar ALT normal tetapi didapatkan histopatologik yang menunjukkan proses nekroinflamasi yang aktif.(6)

Sebenarnya biopsi hati adalah suatu “gold standard” dalam diagnosa Hepatitis Kronis dan merupakan satu-satunya diagnostik yang dapat memperkirakan derajat keparahan jaringan.(6) Untuk tujuan itu diperlukan suatu klasifikasi standar yang reproducible. Salah satu klasifikasi histopatologik Hepatitis Kronik yang terkenal adalah klasifikasi dari Knodell yang membagi secara sangat rinci baik derajat nekroinflamasi atau fibrosis yang disebut Knodell’s Hepatitis Activity Index (HAI).(7) Tetapi klasifikasi Knodell tersebut sangat rumit dan hanya sesuai untuk tujuan penelitian dan sangat sulit diterapkan untuk pengelolaan penderita. Klasifikasi Knodell relatif sulit dipahami oleh para klinisi. Sistem klasifikasi histopatologik yang relatif sederhana dan reproducible adalah sistem klasifikasi METAVIR yang diajukan oleh para ahli Patologi hepar Perancis pada tahun 1996.(5) Karena sederhana maka klasifikasi METAVIR lebih populer dan lebih banyak dipakai dalam praktek. Klasifikasi METAVIR itulah yang dipakai dalam penelitian ini. Gambaran histopatologi kronik Hepatitis B sangat penting artinya terutama untuk menilai perlu atau tidaknya terapi antiviral terutama untuk kasus-kasus dengan nilai ALT yang normal atau hanya sedikit meningkat. Dengan memperhatikan parameter histopatologik, adanya aktifitas nekroinflamatorik dan fibrosis yang tinggi merupakan indikasi kuat untuk pemberian terapi antiviral.(3,8,2,9,10,1)

Dari penelitian ini didapatkan bahwa sedikitnya 40% dari penderita Hepatitis B Kronik dengan ALT normal atau sedikit meningkat yang menunjukkan nekroinflamasi dan fibrosis yang signifikan. Langkah tersebut ternyata selalu lebih rendah dibandingkan dengan penelitian Wang dkk-nya yang menunjukkan bahwa 77% penderita Hepatitis B Kronik dengan ALT normal pada fase imunotoleran menunjukkan adanya fibrosis.

Masalah lain yang perlu dipikirkan pada penderita Hepatitis B Kronik dengan HBeAg positif tetapi dengan ALT normal muncul setelah dilaporkannya hasil penelitian Chen dkk di Taiwan pada tahun 2002. Dalam penelitiannya, Chen dkk mendapatkan bahwa penderita dengan HBeAg positif dan ALT normal mempunyai resiko 61 kali lipat untuk menderita hepatoma dibandingkan dengan penderita HBeAg negatif.(11) Ternyata disini terbukti bahwa kadar ALT tidak mempunyai korelasi yang baik dengan hepatokarsinogenesis pada penderita dengan VHB Kronik. Fakta tersebut memperkuat perlunya pemberian antiviral pada pasien-pasien HBeAg positif walaupun kadar ALT normal.(12) Menghadapi resiko lebih dari 60 kali lipat untuk mengalami hepatoma dengan alasan etik, terapi antiviral seharusnya tidak diperkecualikan untuk penderita Hepatitis B Kronik dengan HBeAg positif tetapi ALT normal.

Salah satu masalah dalam pemberian obat-obat antiviral pada penderita Hepatitis B Kronik dengan HBeAg positif tetapi dengan ALT normal adalah rendahnya angka serokonversi HBeAg. Menurut penelitian, pada 1 tahun pertama kurang dari 10% penderita-penderita tersebut yang mengalami serokonversi menjadi anti-HBeAg positif.(1) Namun sesungguhnya disamping respon virologik disini penting juga dilihat adanya respon histologik berupa membaiknya nekroinflamasi yang hanya dapat diikuti dengan mengadakan pemeriksaan biopsi hati secara seri.

Salah satu cara untuk meningkatkan angka serokonversi HBeAg pada penderita dengan Hepatitis B Kronik HBeAg positif adalah dengan melakukan terapi Lamivudin Pulse yaitu dengan memberikan Lamivudin selama 4 minggu dan kemudian menghentikan selama 2 minggu. Lamivudin diberikan lagi setelah terjadi kenaikan ALT akibat penghentian pemberian Lamivudin.(13) Dari 28 pasien HBeAg positif dengan ALT normal peningkatan ALT terjadi setelah penghentian Lamivudin pada 11 kasus (42,3%). Disini dengan terapi Lamivudin Pulse penderita yang sebelumnya tidak memenuhi syarat untuk pemberian Lamivudin akhirnya memenuhi syarat untuk pemberian obat tersebut. Diduga Lamivudin memiliki gabungan khasiat antiviral dan imunomodulator.(13)

RINGKASAN

Sampai saat ini kebanyakan ahli berpendapat bahwa obat-obat antiviral tidak diberikan kepada penderita Hepatitis B Kronik dengan ALT normal atau sedikit meningkat walaupun HBeAg positif. Namun pada biopsi hati sebagian penderita-penderita tersebut menunjukkan aktifitas nekroinflamatorik dan fibrosis yang signifikan yang menunjukkan adanya kemungkinan progresi menjadi sirosis. Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui derajat nekroinflamatorik dan fibrosis pada penderita Hepatitis B kronik dengan kadar ALT normal atau sedikit meningkat. Selama 1 tahun didapatkan 19 orang penderita HBsAg positif yang dilakukan biopsi hati dengan hasil histopatologik Hepatitis B Kronik . Dari 19 orang tersebut, 5 orang menunjukkan kadar ALT dan AST mencapai nilai lebih dari 2x harga normal tertinggi, dan 14 orang penderita menunjukkan kadar ALT dan AST 2x harga normal tertinggi atau kurang. Dari 14 orang tersebut, pada 6 orang penderita didapatkan nekroinflamasi grade 2 dan fibrosis grade 2 atau lebih dengan sistem scoring dari METAVIR. Penelitian ini menunjukkan bahwa sedikitnya 40% penderita Hepatitis B Kronik dengan ALT dan AST normal atau sedikit meningkat menunjukkan derajat nekroinflamasi dan fibrosis yang cukup signifikan dan perlu mendapat terapi untuk menekan nekroinflamasi dan fibrosis tersebut.

SUMMARY

Until now many hepatologist thought that antiviral treatment should not be given to Chronic Hepatitis B patients with normal or slightly elevated ALT despite positive HBeAg that means the potential progression to hepatic cirrhosis. The objective of the study was to measure the necroinflamatoric and fibrotic process in patient with chronic hepatitis B with normal or slightly elevated ALT. Within one years 19 chronic hepatitis B patients underwent liver biopsy. From 19 patients, 5 patients showed elevated ALT more than twice upper normal limit, and 14 patients showed ALT twice upper normal limit or less. From those 14 patients, 6 patients showed necroinflamation grade 2 and fibrosis stage 2 or more using METAVIR scoring system. This study showed that at least 40% of patients with chronic hepatitis B and normal or slightly elevated ALT showed significant necroinflamation and fibrosis that need antiviral treatment to suppress it.

DAFTAR PUSTAKA

(1) Lok ASF, Mc Mahon BJ : Chronic Hepatitis B AASLD Practice Guideline 2004.

(2) Perhimpunan Peneliti Hati Indonesia (PPHI) : Konsensus tatalaksana hepatitis B di Indonesia, Jakarta, Juli 2004.

(3) Hu K : A practical approach to management of chronic Hepatitis B. Int J M 2005;4 : 30-50

(4) Wang C, Deubner Hepatitis, Shuhart M, Manansala JN, Corey L, Kowdley K. High prevalence of significant fibrosis in patients with immunotolerance to chronic hepatitis B. Progran and abstracts of the 56th Annual Meeting of the American Association for the Study of liver Diseases; November 11-15, 2005; San Francisco, California. Abstract 961.

(5) Bedossa P., Poynard T., For the METAVIR Cooperative study Group. An Algorithm for the Grading of Activity in Chronic Hepatitis C. Hepatology 1996 ; 24:289-293.

(6) Brunt E. M., Grading and Staging the Histopatological Lesions of Chronic Hepatitis : The Knodell Histology Activity Index and Beyond. Hepatology 2000 ; 31:241-246

(7) Knodell RG, Ishak KG, Waggoner J. Formulation and application of numerical scoring system for assessing histological activity in asymptomatic chronic active hepatitis Hepatology. 1981;4:431

(8) Yang LM, Xu KC, Zhao YL, Wu ZR, Chen TF, Qin YZ. et al. Clinical significance of liver biopsy in chronic hepatitis B patient with persistently normal transminase. Chinese J Dig Dis. 2002 3 : 150-153

(9) Keeffe E.B, Dieterich D.T., Han Steve-Huy B., et al. A Treatment Algorithm for the Management of Chronic Hepatitis B Virus Infection in the United State. Clinic Gastro an Hepatol 2004;2:87-106.

(10) Purow D.B., Jacobson I.M. Slowing the progression of chronic hepatitis B : early antiviral therapy can help minimize complications. Postgrad Med 2003; 114(1) : 65-67.

(11) Chen C.J., Yang H, You S.H. HBeAg antingen and the risk hepatocellular carcinoma. The New England journal of Medicine 2002; 347: 1721-1722

(12) Geier A, Dietrich CG, Gartung C. Antiviral therapy in HBe-Ag-positive hepatitis B with normal aminotransferase levels. Letter to the Editor. Hepatology 37(3);712;March 2003.

(13) Sarin S.K., Sandhu B.S., Sharma B.C., Jain M., Singh J., Malhotra V. Beneficial Effects of ‘Lamivudin Pulse’ Therapy in HBeAg-Positive Patient With Normal ALT. J Viral Hepat 2004; 11(6): 552-558

Prof. DR. Dr. Soewignjo Soemohardjo, Sp.PD-KGEH

Biomedical Clinic

Bung Karno street Num. 143

Mataram West Nusa Tenggara Indonesia

Email   : Soewignjo@gmail.com

Url     :  https://biomedikamataram.wordpress.com



Social Bookmarking