Reaktivasi Dan Flare Hepatitis B Kronik

Soewignjo Soemohardjo, Stephanus Gunawan

dan Baskoro Tri Laksono

Rumah Sakit Biomedika Mataram, Indonesia

PENDAHULUAN

Dalam praktek sehari-hari tidak jarang didapatkan penderita yang sudah lama diketahui HBsAg positif tapi tanpa gejala, tiba-tiba penderita datang dengan keluhan seperti hepatitis akut yang parah. Menghadapi kasus-kasus semacam ini, dahulu kita hanya melakukan terapi suportif dan tidak jarang penderita harus dirawat dalam waktu yang lama dengan hasil yang tidak memuaskan dan dapat juga fatal. Sekarang dengan adanya pengetahuan serta diagnostik yang lebih baik, ditambah dengan adanya antiviral untuk hepatitis B yang baik, maka banyak penderita semacam itu bisa ditolong.

Dalam perjalanan penyakit infeksi Hepatitis B kronik dikenal 4 fase, yaitu fase imunotoleransi, fase immune clearance, fase inaktif, dan fase reaktivasi. Fase reaktivasi terjadi setelah fase inaktif. Reaktivasi adalah timbulnya tanda-tanda aktivitas penyakit hati dengan manifestasi seperti hepatitis B akut pada penderita infeksi hepatitis B kronik yang sebelumnya secara klinik sudah tenang dan telah melewati fase inaktif yang antara lain ditunjukkan dengan negatifnya HBeAg dan positifnya anti HBe. Fase reaktivasi ini juga disebut fase immune escape (1). Pada penderita infeksi hepatitis B kronik yang masih ada dalam fase imunoclearance juga sering terjadi gejala-gejala yang mirip hepatitis akut. Untuk membedakan keadaan itu dengan reaktivasi yang timbul pada inaktif carrier, keadaan ini dinamakan “flare”. Beberapa ahli menyebut kedua keadaaan tersebut dengan nama yang sama yaitu eksaserbasi akut.

Reaktivasi serta flare hepatitis B kronik kurang mendapat perhatian para klinisi dan sering didiagnosa sebagai hepatitis akut, walaupun angka kejadian reaktivasi dan flare pada hepatitis B cukup tinggi. Hal itu kebanyakan disebabkan karena perjalanan penyakit (natural history) hepatitis B kronik tidak dipahami dengan baik, dan di samping itu juga disebabkan oleh sangat terbatasnya fasilitas laboratorium yang perlu untuk mengetahui adanya reaktivasi hepatitis B kronik, terutama pemeriksaan HBV DNA kuantitatif.

Reaktivasi hepatitis B sangat sering terjadi, dan penelitian menunjukkan bahwa reaktivasi hepatitis B kronik terjadi pada 20-30% penderita infeksi hepatitis B kronik yang sudah ada dalam fase inaktif carriers (2,3).

PERJALANAN PENYAKIT

Skema perjalanan penyakit infeksi hepatitis B kronik dapat dilihat pada gambar 1.

gambar-1

Pada fase imunotoleransi praktis tidak ada respon imun terhadap partikel-partikel virus hepatitis B sehingga tidak ada sitolisis sel-sel hati yang terinfeksi dan tidak ada gejala klinik. Fase imunotoleransi ini bisa berlangsung sangat lama pada penderita yang terkena infeksi hepatitis B pada masa perinatal karena belum masaknya sistem kekebalan secara keseluruhan. Pada infeksi hepatitis B yang terjadi pada orang dewasa, fase ini pendek karena sistem imun sudah masak. Fase imunotoleransi ini pada hepatitis akut terjadi pada masa inkubasi (4). Pada fase imunotoleransi ini tidak ada keluhan, tes fungsi hati normal, dan yang ada kelainan adalah HBsAg +, HBeAg +, dan anti HBe -, kadar HBV DNA sangat tinggi, lebih dari 105 kopi/cc (109-1010kopi/cc) (1).

Pada fase imunoclearance bisa terjadi flare dengan keluhan ringan sampai berat tapi banyak juga yang asimptomatik. Pada fase ini didapatkan kadar transaminase yang meningkat. HBsAg +, HBeAg +, dan Anti HBe -, kadar HBV DNA masih tinggi (107-108kopi/cc) (1). Pada sebagian pasien gejala klinik yang lebih berat justru terjadi pada saat terjadi flare, sebelum HBeAg menjadi negatif dan anti HBe menjadi positive. Pada akhir dari fase imunoclearance HBsAg masih tetap positif, HBV DNA ada dalam kadar yang sangat rendah (kurang dari 102 kopi/cc), HBeAg -, Anti HBe +, dan setelah terjadi hal itu pasien masuk dalam fase inaktif. Pada umumnya sangat sulit membedakan antara pasien yang ada dalam imunotoleransi dengan fase inaktif tanpa pemeriksaan HBV DNA. Dengan pemeriksaan HBV DNA, fase imunotoleransi ditandai dengan masih tingginya kadar HBV DNA, sedang fase inaktif ditandai dengan HBV DNA yang negatif atau dalam kadar yang rendah. Pada fase inaktif, HBsAg bisa negatif tapi kebanyakan masih positif. HBeAg yang dulunya positif menjadi negatif dan anti HBe menjadi positif.

Pada fase inaktif HBeAg yang tadinya positif menjadi negatif dan digantikan dengan anti HBe yang positif. Tetapi pada sebagian dari kasus-kasus yang telah mengalami serokonversi menjadi anti-HBe +, didapatkan titer HBV DNA yang masih cukup tinggi, pada kasus-kasus ini didapatkan virus yang mengalami mutasi pre-core yang tidak dapat membuat HBeAg tetapi dapat menimbulkan anti HBe pada penderita. Dalam keadaan ini penderita mengalami Hepatitis B kronik HBeAg negatif (4,1,5).

Tetapi sebagian dari penderita-penderita hepatitis B kronik dengan HBeAg negatif dan anti HBe positif adalah penderita-penderita dengan hepatitis B kronik HBeAg positif yang telah mengalami serokonversi dan tidak mengalami mutasi pre-core (tipe liar). Kasus ini mempunyai prognosa yang baik dan kemungkinan menjadi sirosis lebih kecil(6). Pasien-pasien ini dinamakan ’inactive HBV carrier’ yang harus dibedakan dengan pasien hepatitis B kronik HBeAg negatif. Salah satu penelitian menunjukkan bahwa dengan memakai batas kadar DNA VHB sebesar 104 kopi/cc pada 93% kasus dapat dibedakan antara carrier inactive dengan hepatitis B kronik HBeAg negatif(7).

Tabel 1

Tabel 1

DEFINISI

Reaktivasi hepatitis B kronik adalah timbulnya aktivitas penyakit hati dengan tanda-tanda hepatitis B akut, misalnya kenaikan kadar transaminase yang tinggi dan kadar DNA VHB yang tinggi pada seorang penderita infeksi hepatitis B kronik yang secara klinis sudah tenang dan HBeAg negatif, sebaliknya anti HBe positif (8). Reaktivasi dapat terjadi pada karier asimptomatik, pada pasien hepatitis B kronik dan bahkan pada pasien sirosis yang tadinya sudah inaktif, sedang bila kejadian tersebut terjadi pada fase imunoclearance dinamakan flare.

tabel-2

GEJALA KLINIK

Reaktivasi hepatitis B kronik dapat bersifat asimptomatik. Misalnya terjadi kenaikan transaminase tanpa gejala. Dapat juga berbentuk hepatitis B akut yang khas (typical) dan dapat berbentuk hepatitis berat dan bahkan hepatitis B fulminan (9) dengan angka kematian sampai 30%. Pasien dengan reaktivasi hepatitis B kronik yang asimptomatik atau ringan sering kali bersifat self limited walaupun reaktivasi tersebut dapat berlangsung sangat lama bila tidak diberi terapi antiviral. Demikian pula kasus-kasus reaktivasi yang mirip hepatitis akut yang simptomatik.

Untuk membuat diagnosa reaktivasi dan flare dan membedakannya dengan hepatitis B akut, pertama kali harus dapat diyakinkan bahwa infeksi hepatitis B memang sudah kronik, berlangsung selama 6 bulan atau lebih. Hal ini mudah diketahui kalau penderita pernah diperiksa HBsAg 6 bulan atau lebih sebelumnya. Tetapi yang paling sering penderita justru baru datang pada saat reaktivasi itu timbul karena pada saat itu terjadi gejala klinik maupun keluhan sedang sebelumnya tidak ada keluhan atau gejala dan dibuat diagnosa hepatitis B akut. Dalam hal seperti ini kronisitas dapat diketahui kalau pada penderita disapatkan tanda-tanda penyakit hati kronik. Misalnya, hepatomegali dengan konsistensi padat atau tanda-tanda lain misalnya pigmentasi muka, spider nevi, atau splenomegali. Bila hal-hal tersebut di atas juga tidak jelas maka kronisitas dapat diperkirakan pada gambaran ultrasonografi. Misalnya, adanya ekostruktur yang kasar tidak homogen dan permukaan hati yang tidak rata lagi serta tepi hati yang tumpul. Gambaran ini untuk membedakan dengan gambaran USG pada penderita hepatitis akut di mana didapatkan hepatomegali dengan tepi tajam dan permukaan hati yang rata serta adanya gambaran hipoechoic (dark liver).

Kedua, harus dicari gambaran klinis mirip hepatitis B akut, misalnya kenaikan kadar transaminase yang tinggi dan kenaikan kadar bilirubin.

Kadang-kadang sulit dibedakan antara hepatitis akut dengan reaktivasi atau flare dan dibutuhkan pemeriksaan biopsi hati (10).

Pada kasus-kasus di mana sebelumnya telah terjadi kelainan parenkim hati yang berat, gejala reaktivasi umumnya juga berat. Biasanya dapat timbul ascites dan edema kaki yang mengesankan suatu sirosis dekompensata.

Demikian pula pada kasus-kasus yang berat didapatkan kadar albumin yang rendah dan perpanjangan waktu protrombin yang menonjol yang menunjukkan adanya koagulopati.

Pada pemeriksaan serologik didapatkan HBsAg positif, HBeAg negatif, dan anti HBe positif. IgM anti HBc biasanya positif, tetapi dapat juga negatif, HBV DNA positif, umumnya dengan titer tinggi, lebih dari 105 kopi per cc. Kasus-kasus dengan ikterus yang dalam dan adanya hipoalbuminemia serta tanda-tanda koagulopati merupakan kasus emergensi karena bila penanganannya kurang cepat dapat terjun menjadi gagal hati fulminan yang fatal.

Baik aktivasi maupun flare, dapat terjadi berulang kali, dan makin sering terjadi ulangan flare atau reaktivasi, makin cepat pula penderita mengalami sirosis hati (3).

PATOGENESIS

Terjadinya reaktivasi dan flare sangat berhubungan dengan keseimbangan yang dinamik antara replikasi virus dengan respon imun host (11,1,12). Salah satu faktor yang menonjol adalah adanya kadar virus yang tinggi yang disertai dengan respon imun host yang baik. Pada fase imunotoleran kadar virus sangat tinggi tetapi sama sekali tidak ada perlawanan respon imun tubuh sehingga klinis tidak terjadi penyakit hati. Pada flare yang terjadi pada fase imunoclearance terjadi peningkatan replikasi virus secara periodik, karena respon imun host mulai meningkat, maka dapat terjadi kenaikan transaminase dan bahkan dengan gejala klinik yang jelas. Pada reaktivasi hepatitis B terjadi gejala klinik karena pada fase itu respon imun normal dan terjadi reaksi reaktivasi yang sangat tergantung dari besarnya respon imun tersebut. Bila respon imun sangat kuat maka akan terjadi hepatitis fulminan. Salah satu teori mengatakan bahwa reaktivasi yang terjadi pada infeksi mutant pre core adalah tidak adanya HBeAg menyebabkan hilangnya efek tolerogen dari HBeAg sehingga sitolisis sel-sel yang terinfeksi berlangsung dengan hebat (13,14).

PENYEBAB

Penyebab flare dan reaktivasi hepatitis B kronik sering tidak diketahui dan terjadi secara spontan. Tetapi reaktivasi dapat terjadi pada carrier inaktif yang mendapat pengobatan imunosupresif atau sitostatik yang menekan replikasi virus sehingga waktu obat tersebut dihentikan, terjadi kenaikan replikasi virus yang mendadak yang menyebabkan gejala-gejala berat dan fatal (13,15,2,16,1). Reaktivasi diketahui dapat terjadi akibat infeksi virus hepatotropik yang lain, misalnya virus hepatitis A, virus hepatitis C (15,4). Keadaan lain yang bisa menyebabkan reaktivasi adalah transplantasi hati, reseksi hati parsial dalam terapi hepatoma, kehamilan, dan infeksi HIV (17).

Replikasi virus hepatotropik diduga menekan replikasi virus hepatitis B, sehingga waktu replikasi virus lain itu berhenti, replikasi virus hepatitis B justru naik dan menimbulkan reaktivasi (Perrillo 2001).

TERAPI

Salah satu terapi untuk flare atau reaktivasi hepatitis B kronik adalah Interferon dan analog nukleosid. Secara teoritik, kemungkinan keberhasilan terapi antiviral pada reaktivasi dan flare lebih besar dan keberhasilan tersebut makin tinggi bila kadar transaminase makin tinggi. Menurut Yuan (3), tidak ada bukti bahwa semua penderita dengan reaktivasi dan flare perlu diberikan anti viral secara rutin dan harus dipertimbangkan kasus per kasus dengan alasan angka kematian pada flare dan reaktivasi hanya 0,7%. Dari pasien-pasien dengan ALT lebih dari 5 kali harga normal tertinggi, terdapat kemungkinan untuk mengalami serokonversi HBeAg secara spontan sebesar 46,4% dalam waktu 3 bulan (18), dan dengan adanya flare dengan kadar ALT yang tinggi maka kemungkinan terjadi serokonversi HBeAg makin besar(3,18) Tetapi pasien-pasien dengan ALT yang tinggi cenderung mengalami gejala hepatitis berat, dan gagal hati fulminan akibat flare dan reaktivasi menunjukkan angka kematian yang sangat tinggi (19). Di samping itu penelitian menunjukkan bahwa pemberian antiviral pada reaktivasi dan flare menurunkan angka kejadian sirosis pada follow up (4). Menurut Liaw (20), penderita dengan flare atau reaktivasi dengan kadar transaminase lebih dari 5 kali harga normal tertinggi menunjukkan respon imun yang sangat kuat yang dapat menimbulkan hepatolisis berat dan gagal hati.

Penderita-penderita dengan kelainan parenkim hati yang berat misalnya hepatitis kronik dan sirosis hati yang mengalami reaktivasi dan flare harus segera diberikan obat-obat antiviral sebelum terjadi penyakit hati yang dekompensata.

Banyak penelitian yang menunjukkan bahwa pemberian profilaksis dengan anti viral pada penderita yang mendapat terapi sitostatika atau imunosupresif sampai satu tahun setelah obat dihentikan dapat mencegah terjadinya reaktivasi secara efektif (21,17).

RINGKASAN

Reaktivasi adalah timbulnya tanda-tanda aktivitas penyakit hati dengan manifestasi seperti hepatitis B akut pada penderita infeksi hepatitis B kronik yang sebelumnya secara klinik sudah tenang dan telah melewati fase inaktif yang ditunjukkan dengan negatifnya HBeAg dan positifnya anti-HBe. Sedang pada infeksi hepatitis B kronik yang masih ada dalam fase imunoclearance dapat terjadi gejala-gejala yang mirip hepatitis akut yang disebut dengan istilah flare. Reaktivasi dapat terjadi secara spontan, pemberian obat-obat sitostatika dan imunosuppretiva dan infeksi oleh virus hepatitis yang lain. Baik reaktivasi dan flare dapat terjadi berulang kali dan makin sering terjadi penderita akan cepat mengalami sirosis hati. Untuk reaktivasi dan flare, obat-obat anti viral merupakan salah satu pilihan yang harus dipertimbangkan kasus per kasus. Analog nukleosid harus segera diberikan pada kasus-kasus dengan kadar ALT lebih dari 10 kali harga normal dan pada keadaan-keadaan di mana terdapat kecenderungan untuk terjadi gagal hati fulminan. Untuk mencegah terjadinya reaktivasi pada kasus-kasus hepatitis B kronik yang perlu mendapatkan terapi sitostatik atau imunosuppretiva perlu diberikan obat-obat analog nukleosid pada saat pemberian sitostatika atau suppretiva dan 1 tahun setelah obat dihentikan.

Daftar Pustaka

1. Schalm SW. Natural History of Chronic Hepatitis B in European Countries, available

at: www.niddk.nih.gov/fund/other/hbv2006/05%20Schalm%20Abstract.pdf accessed

12 February 2009.

2. Sharma SK, Saini N, Chwla Y. ”Hepatitis B Virus: Inactive Carriers”. Virol J.

2005;2:82.

3.Yuan HJ, Yuen MF, Wong DKH, Sum SM, Doutreloigne J, Salon E, Lai CL. “Determinants for the Occurrence of Acute Exacerbation of Hepatitis B Virus Infection in Chinese Patients after HBeAg Seroclearance”. Journal of Clinical Microbiology, Apr. 2005, p1594-1599.

4. Villeneuve JP. “The Natural History of Chronic Hepatitis B Virus Infection”. Journal

of Clinical Viral. 2005;34:S139-S1142.

5. Fattovich G, Bortolotti F, Donato F. “Natural history of chronic hepatitis B: special emphasis on disease progression and prognostic factors”. J Hepatol. 2008 Feb;48(2):335-52.

6. Chu CM, Liaw YF. “Chronic hepatitis B virus infection acquired in childhood: Special emphasis on prognostic and therapeutic implication of delayed HBeAg seroconversion”. J Viral Hepat 2007;14(3):147-152.

7. Zoulim F, Perillo R. “Hepatitis B: Reflection on the current approach to antiviral

therapy”. Journal of Hepatology 48 (2008) S2-S19.

8.Okuno T, Takeda M, Matsumoto M, Shindo M, Arai K, Takino T. “Spontaneus reactivation of hepatitis B virus reolication in HBsAg carriers who seroconverted from HBeAg to anti-HBe”. Jpn J Med 1989;28(1):45-49.

9. Liaw YF, Tai DI, Chu CM, Pao CC, and Chen TJ. “Acute exacerbation in chronic type

B hepatitis: comparison between HBeAg and antibody-positive patients”. Hepatology

1987;7: 20-23.

10. European Association for the Study of the Liver. “ EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B”. Journal of Hepatology 50 (2009), 227-242.

11. Ganem D, Prince AM. “Hepatitis B Virus Infection – Natural History and Clinical

Consequences”. NEJM 2004; 350(11):1118-1129.

12.Pungpapong S, Kim WR, Petericha J. “Natural History of HBV Infection: An Update

for Clinician”. Mayo Clinic Proceeding 2007; 82:967-975.

13. Naoumov NV, Eddleston ALWF, “Host Immune Response and Variations in The

Virus Genome: Pathogenesis of Liver Damage Caused By Hepatitis B Virus”. Gut

1994; 35: 1013-1017.

14. Milich D, Liang T.J, ”Exploring the Biological Basis of Hepatitis B e Antigen in Hepatitis B Virus Infection”. Hepatology November 2003; 36:1075-1086.

15. Perillo RP. “acute flares in chronic hepatitis B: the natural an unnatural history of an

immunologically mediated liver disease”. Gastroenterology 2001;120: 1009-1022.

16. Su WP,Wen CC, Hsiung CA, Su IJ, Cheng AL, Chang MC, Tsao CJ, Kao WY, Uen WC, Hsu C, Hsu CH, Lu YS, Tien HF, Chao TY, Chen LT, Peng JW, Chen PJ. “Long term hepatic consequences of chemotherapy-related HBV reactivation in lymphoma patients”. Worl J Gastrenterol. 2005;11(34):5283-5288.

17. Kohrt HE, Ouyang DL, Keeffe EB. “Lamivudine prophylaxis for chemotherapy-induced reactivation of chronic hepatitis B virus infection”. Aliment Pharmacol Ther, 2006 ;24(7):1003-1016.

18. Yuen MF, Yuan HJ, Hui CK, Wong DKH, Wong WM, Chan AOO, Wong BCY, Lai CL. “A large population study of spontaneous HBeAg seroconversion and acute exacerbation of chronic hepatitis B infection: implications for antiviral therapy”. Gut 2003;52:416-419.

19. Tsang SWC, Chan HLY, Leung NWY, Chau TN, Lai ST, Chan FKL, Sung JJY. “Lamivudine treatment for fulminant hepatic failure due to acute exacerbation of chronic hepatitis B infection:. Alimentary Pharmacology & Therapeutics 2008;15:1737-1744.

20. Liaw YF. “hepatitis flares and hepatitis B e antigen seroconversion: Implication in anti-hepatitis B virus therapy”. Journal of Gastroenterology and Hepatology 2003;18(3):246-252.

21. Katz LH, Fraser A, Gvili AG, Leibovici L, Kaspa RT. “Lamivudine prevents reactivation of hepatitis B and reduces mortality in immunosuppressed patients: systematic review and meta-analysis”. J Viral Hepat 2008;15(2):89-102.

Prof. DR. Dr. Soewignjo Soemohardjo, Sp.PD-KGEH
Biomedical Clinic
Bung Karno street Num. 143
Mataram West Nusa Tenggara Indonesia
Email   : Soewignjo@gmail.com
Url     : http://biomedikamataram.wordpress.com

Social Bookmarking

About these ads